Когда вы читаете новости о прорыве в медицине, за каждой строкой стоит история, которую журналисты обычно не рассказывают. История о том, как десятки, иногда сотни предыдущих попыток провалились. О том, как блестящая идея, на которую потратили годы и миллионы долларов, в итоге не сработала. О том, как исследователь, потерпев неудачу, не бросил работу, а сделал выводы и пошёл дальше. Именно эти невидимые провалы — те самые 90% айсберга, скрытых под водой, — и делают возможными те 10%, о которых пишут в заголовках.

Наука устроена парадоксально. Обывателю кажется, что наука — это непрерывный прогресс: одно открытие следует за другим, каждый год мы узнаём что-то новое, медицина становится всё эффективнее. Но если заглянуть внутрь любого лабораторного журнала или протокола клинического исследования, картина выглядит иначе: тупики, отрицательные результаты, гипотезы, не подтвердившиеся экспериментом, препараты, которые блестяще работали в пробирке и провалились у людей. В фармацевтической промышленности из каждых 5000–10 000 соединений, проходящих доклиническую проверку, лишь около 250 доходят до клинических испытаний, и только 5 получают одобрение регулятора. Вероятность того, что молекула, выбранная в качестве кандидата в лекарство, дойдёт до аптеки, — около 0,1%. Остальные 99,9% — провалы. И это не признак слабости науки. Это её сущность.

Вы, возможно, спросите: а зачем тогда вообще продолжать, если шансы так малы? Затем, что каждый провал — это знание. Знание о том, какой путь не работает, какой механизм не является ключевым, какая гипотеза была ошибочной. Это знание экономит годы работы следующим поколениям исследователей, которые не повторяют уже пройденные тупики, а идут дальше. В этой статье мы разберём, как именно неудачи двигают медицину вперёд, и почему без них прогресс был бы невозможен. Вы увидите конкретные примеры — от болезни Альцгеймера до лечения рака — и поймёте, почему отрицательный результат в науке не менее важен, чем положительный.

Проблема болезни Альцгеймера: как сто неудач привели к смене парадигмы

Болезнь Альцгеймера — самое наглядное воплощение того, как наука учится на провалах. Это заболевание, при котором в мозге накапливается бета-амилоид — белок, образующий нерастворимые бляшки, и тау-белок, образующий клубки внутри нейронов. Нейроны гибнут, мозг уменьшается, человек теряет память, мышление, личность. Пять лет назад диагноз «болезнь Альцгеймера» звучал как приговор: существующие препараты — донепезил, ривастигмин, мемантин — лишь слегка замедляли снижение когнитивных функций, но не останавливали болезнь. Сегодня ситуация начала меняться — но только благодаря тому, что наука прошла через десятилетия неудач и сделала из них выводы.

Гипотеза «амилоидного каскада», предложенная в 1992 году, утверждала: накопление бета-амилоида — первопричина болезни, и если его убрать, болезнь остановится. Эта гипотеза казалась логичной: у пациентов с болезнью Альцгеймера бляшек больше, чем у здоровых людей; у пациентов с генетическими мутациями, вызывающими семейную форму болезни, бета-амилоид накапливается быстрее; мыши с такими мутациями теряют память. Логично было предположить, что清除 бета-амилоида остановит болезнь.

За последующие 25 лет было разработано более 200 препаратов, нацеленных на бета-амилоид. Антитела против амилоида — бапиневзумаб, соланезумаб, герепитузумаб. Ингибиторы гамма-секретазы, предотвращающие образование амилоида — семагацестат, авагacestat. Вакцины против амилоида — AN1792. Все они прошли доклинические исследования, многие — ранние клинические фазы. И почти все провалились в III фазе клинических испытаний.

Бапиневзумаб — моноклональное антитело против бета-амилоида, разработанное компаниями Janssen и Pfizer. В исследовании III фазы, охватившем 1121 пациента с лёгкой и умеренной болезнью Альцгеймера, бапиневзумаб не показал никакого улучшения когнитивных функций по сравнению с плацебо. Исследование было прекращено досрочно в 2012 году. Соланезумаб — моноклональное антитело компании Eli Lilly, нацеленное на растворимый бета-амилоид. В исследовании III фазы EXPEDITION3, охватившем 2129 пациентов, соланезумаб не показал значимого замедления когнитивного снижения. Результаты были опубликованы в 2017 году. Семагацестат — ингибитор гамма-секретазы от Lilly. В исследовании III фазы препарат не только не улучшил когнитивные функции, но и ухудшил их у некоторых пациентов, а также вызвал рак кожи. Исследование было прекращено в 2012 году.

Вакцина AN1792 — первый попытка стимулировать иммунную систему для амилоида. В исследовании II фазы у 6% пациентов развился аутоиммунный энцефалит — воспаление мозга, вызванное иммунным ответом против собственного мозга. Два пациента умерли. Исследование было прекращено в 2002 году.

Каждый из этих провалов стоил сотен миллионов долларов и лет работы. Но они дали науке нечто бесценное: понимание того, что простое清除ение амилоида недостаточно. Бляшки копились десятилетиями, и к тому моменту, когда появлялись симптомы, повреждение мозга было уже необратимым. Убирать амилоид у пациента с симптомами — как откачивать воду из тонущего корабля, не закрыв пробоину. Нужно действовать раньше — до того, как нейроны погибнут.

Этот вывод, рождённый из неудач, изменил подход. Исследования стали набирать пациентов на ранней стадии болезни — не с деменцией, а с умеренным когнитивным нарушением и подтверждённым накоплением амилоида по данным ПЭТ. Леканемаб — моноклональное антитело против протофибрилл бета-амилоида — в исследовании Clarity AD, опубликованном в New England Journal of Medicine в 2023 году, охватившем 1795 пациентов с ранней болезнью Альцгеймера, замедлил когнитивное снижение на 27% за 18 месяцев. Донанемаб — другое моноклональное антитело — в исследовании TRAILBLAZER-ALZ 2, опубликованном в 2023 году и охватившем 1736 пациентов, замедлил прогрессирование на 35% у пациентов с ранней стадией болезни. Эти препараты не излечивают болезнь, но они — первые, которые реально замедляют её течение. И они появились только потому, что предыдущие 200 провалов научили науку тому, как правильно: не ждать деменции, а действовать на ранней стадии.

Но провалы дали и ещё один урок. Выяснилось, что бета-амилоид — не единственный игрок. Тау-белок, который образует клубки внутри нейронов, может быть не менее, а то и более важной мишенью. У пациентов, у которых амилоид был, но тау продолжал накапливаться, когнитивное снижение продолжалось. Это привело к разработке препаратов против тау — ингибиторов тау-киназ и антител против тау. Некоторые из них сейчас находятся в клинических испытаниях. Без провалов анти-амилоидных препаратов мы бы не знали, что тау-каскад нужно блокировать параллельно.

Если вам кажется, что 200 провалившихся препаратов — это безумная трата ресурсов, подумайте вот о чём: каждый из них проверял конкретную гипотезу. Каждый отрицательный результат сужал пространство поиска. Без этих провалов исследователи до сих пор блуждали бы в тумане, пытаясь понять, что именно вызывает болезнь. Провалы не замедлили прогресс — они его направили.

Онкология: как провалы taught нас понимать резистентность и иммунотерапию

Онкология — область, где провалы и прорывы идут рука об руку, и где каждый провал даёт материал для следующего прорыва. Рак — не одна болезнь, а более 200 разных заболеваний, каждое со своими мутациями, механизмами и путями ухода от лечения. И именно в онкологии провалы стали самым мощным двигателем прогресса.

В 1970-х годах, когда Никсон объявил «войну с раком», многие верили, что достаточно найти одно «чудо-лекарство» — и рак будет побеждён. Инвестировали миллиарды в химиотерапию, которая убивала все делящиеся клетки — и опухолевые, и нормальные. Препараты работали — опухоли сокращались. Но затем возвращались, часто в более агрессивной форме. Почему? Ответ дала молекулярная биология, и он был основан на провалах химиотерапии.

Иматиниб — первый таргетный препарат, доказавший, что молекулярное понимание механизма болезни может превратить смертельное заболевание в хроническое. Но история иматиниба началась с провала. В 1960 году исследователи обнаружили филадельфийскую хромосому — аномалию, характерную для хронического миелоидного лейкоза. Двадцать лет учёные пытались понять, как эта хромосома вызывает болезнь, и двадцать лет не могли. Множество гипотез провалились. Только в 1990-х годах выяснилось, что филадельфийская хромосома создаёт гибридный белок BCR-ABL с постоянно активной тирозинкиназной активностью. И только тогда стал возможен иматиниб, одобренный в 2001 году. Двадцать лет неудач и тупиков — и прорыв, который изменил онкологию навсегда.

Но даже иматиниб преподнёс урок — через провал. У части пациентов препарат переставал работать: лейкоз возвращался. Секвенирование опухолей резистентных пациентов показало, что BCR-ABL мутировал — менял форму, и иматиниб больше не мог к нему прикрепиться. Этот провал — рецидив на фоне эффективного препарата — привёл к разработке препаратов следующего поколения: дазатиниба, нилотиниба, понатиниба, асценимиба. Каждый из них был создан для преодоления конкретных мутаций резистентности. Асценимиб, одобренный FDA в 2021 году, был разработан с помощью виртуального скрининга для преодоления мутации T315I — «стража ворот», делавшего опухоль нечувствительной ко всем предыдущим препаратам. Без провала иматиниба эти препараты не были бы созданы — потому что мы не знали бы, что резистентность существует.

Ещё одна история — ингибиторы VEGF при колоректальном раке. Бевацизумаб — моноклональное антитело против сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) — блокирует ангиогенез, рост новых сосудов, питающих опухоль. Логика была безупречной: без питания опухоль не растёт. И бевацизумаб действительно продлевал жизнь пациентам с метастатическим колоректальным раком — с 15,6 до 20,3 месяцев в исследовании, опубликованном в New England Journal of Medicine в 2004 году. Но затем пробовали применять тот же подход при других опухолях — и проваливались. В исследовании VITAL, охватившем 1126 пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого, бевацизумаб в комбинации с эрлотинибом не улучшил выживаемость. В адъювантном исследовании при раннем колоректальном раке бевацизумаб не предотвратил рецидив. Эти провалы показали, что ангиогенез — не универсальная мишень: в одних опухолях он критически важен, в других — опухоль обходит его, используя альтернативные пути кровоснабжения. Рак оказался слишком адаптивен для однонаправленного удара.

Иммунотерапия — самый яркий пример того, как провалы предшествовали прорыву. Сегодня ингибиторы контрольных точек — пембролизумаб, ниволумаб, атезолизумаб — изменили лечение меланомы, рака лёгкого, почки, мочевого пузыря. Но путь к ним был долгим и полным неудач. Идея иммунотерапии рака не нова: ещё в 1891 году Уильям Коли пытался стимулировать иммунную систему бактериями для борьбы с опухолью. Результаты были непредсказуемыми, и подход был заброшен. В 1980–1990-х годах пробовали цитокины — интерлейкин-2 и интерферон — для активации иммунитета против опухолей. Интерлейкин-2 вызывал ремиссию у небольшой доли пациентов с меланомой и почечно-клеточным раком, но с тяжёлыми побочными эффектами: синдром капиллярной утечки, гипотония, дыхательная недостаточность. Многие считали иммунотерапию тупиком.

Перелом наступил, когда Джеймс Эллисон и Тасуку Хондзё открыли молекулярные «тормоза» иммунной системы — CTLA-4 и PD-1. Опухоль использует эти молекулы, чтобы «выключить» Т-лимфоциты, которые должны её атаковать. Блокируя эти тормоза, можно снова активировать иммунный ответ. Но и здесь первые клинические испытания были многообещающими только у небольшой доли пациентов. Ипилимумаб — анти-CTLA-4 — в исследовании III фазы, опубликованном в 2010 году, увеличил выживаемость при метастатической меланоме с 6,4 до 10,1 месяцев. Это был первый препарат, улучшивший выживаемость при меланоме за более чем 20 лет. Но ответ был только у 10–15% пациентов. Многие считали это неудачей: «работает у каждого седьмого — это не успех». Однако для тех 10–15%, кто ответил, результат был поразительным: некоторые пациенты живы до сих пор, более 15 лет спустя, без признаков болезни. Ипилимумаб показал, что иммунная система может победить рак — но только у некоторых пациентов. Этот «провал» у большинства стал толчком к поиску биомаркеров, предсказывающих ответ.

Пембролизумаб — анти-PD-1 — показал ещё более впечатляющие результаты. В исследовании KEYNOTE-006, опубликованном в 2015 году, пембролизумаб увеличил выживаемость без прогрессирования при меланоме до 8,3 месяцев против 3,3 месяцев на ипилимумабе. Пятилетняя выживаемость составила 34–41% — по сравнению с 5% на химиотерапии. Но опять же, не у всех. И именно изучение тех, кто не ответил, привело к пониманию «холодных» и «горячих» опухолей. «Горячие» — с высокой мутационной нагрузкой и инфильтрацией Т-клетками — хорошо отвечают на иммунотерапию. «Холодные» — без инфильтрации — не отвечают. Этот вывод, родившийся из провалов иммунотерапии у «холодных» опухолей, привёл к разработке комбинированных стратегий: иммунотерапия плюс химиотерапия (чтобы «подогреть» опухоль), иммунотерапия плюс таргетная терапия, двойная иммунотерапия. В исследовании CheckMate-067 комбинация ипилимумаба и ниволумаба при меланоме увеличила медиану выживаемости до 72,1 месяца — шесть лет, по сравнению с 20 месяцев на ипилимумабе монотерапии. Десятилетняя выживаемость на комбинации составила 40%. Это не было бы возможно без провалов, которые научили онкологов, что одного удара недостаточно.

Вы можете спросить: а не лучше было бы сразу понять, что нужно комбинировать? В ретроспективе — да. Но наука не работает в ретроспективе. Она работает вперёд, проверяя гипотезы одну за другой. Каждая неудача — это排除ение одной гипотезы и сужение пространства поиска. Без провалов монотерапии мы бы не знали, что комбинации нужны, и не знали бы, какие именно комбинации работают.

Сердечно-сосудистая медицина: как отрицательные результаты изменили клиническую практику

Сердечно-сосудистые заболевания — главная причина смертности в мире, и именно в этой области провалы клинических испытаний привели к самым масштабным изменениям в лечении. Примеры здесь настолько яркие, что каждый из них мог бы стать отдельной статьёй, но мы рассмотрим несколько ключевых.

В 1990-х годах кардиология переживала увлечение «гипотезой эстрогена». Эпидемиологические данные показывали, что женщины до менопаузы реже болеют сердечно-сосудистыми заболеваниями, чем мужчины того же возраста, и что после менопаузы этот риск возрастает. Логика казалась очевидной: эстроген защищает сердце, и после менопаузы его нехватка приводит к болезням. Миллионы женщин по всему миру получали заместительную гормональную терапию (ЗГТ) не только для облегчения симптомов менопаузы, но и для «профилактики сердечно-сосудистых заболеваний». Наблюдательные исследования, казалось, подтверждали пользу: женщины, принимавшие эстроген, реже болели инфарктами.

Но наблюдательные исследования — не клинические испытания. В них нет рандомизации, и женщины, принимающие ЗГТ, могли отличаться от тех, кто её не принимала: быть здоровее, активнее, чаще посещать врача. Чтобы проверить гипотезу, нужно рандомизированное исследование. И оно было проведено.

Исследование HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study), опубликованное в JAMA в 1998 году, охватило 2763 женщины с установленной ишемической болезнью сердца. Результат: ЗГТ не снизила риск инфаркта или сердечной смерти. Более того, в первый год лечения риск сердечно-сосудистых событий увеличился на 29%. Это был шок. Но исследование WHI (Women’s Health Initiative), опубликованное в 2002 году и охватившее 16 608 здоровых женщин, подтвердило: ЗГТ не предотвращает сердечно-сосудистые заболевания, а увеличивает риск инфаркта на 29%, инсульта на 41% и рака молочной железы на 26%. Результат был настолько убедительным, что исследование было прекращено досрочно — из соображений безопасности участниц.

Этот провал гипотезы эстрогена изменил клиническую практику мгновенно. ЗГТ перестала назначаться для «профилактики сердца» и стала использоваться только по прямому показанию — для облегчения симптомов менопаузы — в минимальной дозе и на короткий срок. Миллионы женщин были спасены от ненужного и опасного лечения. Но главное — этот провал показал, что эпидемиологические наблюдения не заменяют клинические испытания. Корреляция — не причинность. Женщины, принимавшие ЗГТ, были здоровее не потому, что принимали эстроген, а потому, что были здоровее изначально. Это фундаментальный урок доказательной медицины, который повторялся снова и снова.

Другой пример — препараты, повышающие уровень ЛПВП («хорошего холестерина»). Десятилетиями считалось: ЛПНП («плохой холестерин») — вредно, ЛПВП — полезно. Наблюдательные данные показывали, что люди с высоким ЛПВП реже болеют инфарктом. Логично было предположить: поднимем ЛПВП препаратами — и предотвратим инфаркт. Фармацевтические компании инвестировали миллиарды в разработку препаратов, повышающих ЛПВП.

Ниацин (витамин B3) в высоких дозах повышает ЛПВП на 15–35%. В исследовании AIM-HIGH, опубликованном в New England Journal of Medicine в 2011 году и охватившем 3414 пациента с сердечно-сосудистым заболеванием и низким ЛПВП, ниацин в дополнение к статинам не снизил риск инфаркта, инсульта или сердечной смерти, несмотря на значимое повышение ЛПВП. В исследовании HPS2-THRIVE, опубликованном в 2014 году и охватившем 25 673 пациента, ниацин плюс лапипирант не только не снизили сердечно-сосудистые события, но и увеличили риск диабета и серьёзных побочных эффектов.

Торцетрапиб — ингибитор белка-переносчика эфиров холестерина (CETP), повышающий ЛПВП на 72%. В исследовании ILLUMINATE, охватившем 15 067 пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, торцетрапиб повысил ЛПВП на 72% и снизил ЛПНП на 25% — и при этом увеличил смертность на 58%. Исследование было прекращено досрочно в 2006 году. Ещё один ингибитор CETP — эвацетрапиб — в исследовании ACCELERATE, опубликованном в 2017 году и охватившем 12 092 пациента, повысил ЛПВП на 132% и не снизил сердечно-сосудистые события ни на йоту. Анацетрапиб — третий ингибитор CETP — в исследовании REVEAL, опубликованном в 2017 году и охватившем 30 449 пациентов, показал скромное снижение сердечно-сосудистых событий (на 9%), но эффект был значительно меньше, чем можно было ожидать от такого колоссального повышения ЛПВП, и не превышал того, что можно было объяснить сопутствующим снижением ЛПНП.

Провал препаратов, повышающих ЛПВП, был одним из самых дорогих уроков кардиологии. Миллиарды долларов и десятилетия работы — на то, чтобы показать, что ЛПВП — не та мишень, на которую нужно воздействовать препаратами. Высокий ЛПВП — маркер здорового метаболизма, но его повышение препаратами не даёт защиты. Это как с термометром: можно «нагреть» термометр, не нагревая комнату. Эти провалы привели к пересмотру парадигмы: не ЛПВП нужно поднимать, а ЛПНП нужно снижать. И именно на снижении ЛПНП сосредоточились последующие исследования, которые дали положительные результаты.

Исследование FOURIER, опубликованное в 2017 году и охватившее 27 564 пациента, показало, что эволокумаб — моноклональное антитело против PCSK9, снижающее ЛПНП на 59% — уменьшил риск инфаркта на 27% и сердечно-сосудистой смерти на 19%. Исследование ODYSSEY OUTCOMES, опубликованное в 2018 году и охватившее 18 924 пациента, показало, что алирокумаб снизил риск сердечно-сосудистых событий на 15%. Эти препараты были созданы не на пустом месте: они стали возможны благодаря пониманию генетики редких мутаций PCSK9, которые приводят к крайне низкому ЛПНП и защите от инфаркта. Но они стали возможны и благодаря провалам предыдущих стратегий: наука знала, что не работает, и сосредоточилась на том, что работает.

Ещё один кардиологический провал, который изменил практику — это исследование ENHANCE с эзетимибом. Эзетимиб — препарат, блокирующий всасывание холестерина в кишечнике, снижающий ЛПНП на 15–20%. В исследовании ENHANCE, опубликованном в 2008 году и охватившем 720 пациентов с семейной гиперхолестеринемией, комбинация эзетимиба и симвастатина не уменьшила толщину интима-медиа сонной артерии (маркер атеросклероза) по сравнению с одним симвастатином, несмотря на большее снижение ЛПНП. Это был провал: снижение холестерина не привело к ожидаемому уменьшению атеросклероза. Многие сочли эзетимиб бесполезным. Но исследование IMPROVE-IT, опубликованное в 2015 году и охватившее 18 144 пациента после инфаркта, показало, что эзетимиб в комбинации с симвастатином снизил риск сердечно-сосудистых событий на 6,4% по сравнению с одним симвастатином. Эзетимиб работает — но это потребовало лет исследований и тысяч пациентов, чтобы доказать. Провал ENHANCE был не провалом препарата, а провалом суррогатной конечной точки (толщины интима-медиа), которая не отражает клинический исход. Это ещё один урок: суррогатные маркеры могут вводить в заблуждение, и только клинические исходы — инфаркт, инсульт, смерть — имеют значение.

Почему отрицательные результаты так важны: философия и практика доказательной медицины

Все эти примеры объединяет одно: каждый провал опровергал гипотезу, которая казалась верной. И каждый опровержённый гипотезы освобождал путь для новых, более точных представлений о болезни и лечении. Это и есть научный метод в действии: не подтверждать то, во что веришь, а пытаться опровергнуть — и если гипотеза выдерживает проверку, она становится знанием.

Проблема в том, что отрицательные результаты редко публикуются. Журналы предпочитают позитивные истории: «препарат сработал», «новый метод эффективен». Отрицательные результаты кажутся неинтересными: «препарат не сработал» — ну и что? Но без публикации отрицательных результатов другие исследователи повторяют те же ошибки, тратят те же ресурсы и теряют то же время. Это — одна из главных проблем современной науки: искажение публикации (publication bias), при котором литература переполнена позитивными результатами, а негативные остаются в ящиках столов.

Мета-исследование, опубликованное в PLOS ONE в 2016 году, показало, что около 50% клинических испытаний остаются неопубликованными через 24 месяца после завершения, и среди неопубликованных преобладают испытания с отрицательными результатами. Это означает, что значительная часть знаний о том, что не работает, недоступна научному сообществу. В 2005 году ICMJE (Международный комитет редакторов медицинских журналов) потребовал, чтобы все клинические испытания регистрировались до начала — чтобы отрицательные результаты нельзя было спрятать. Но проблема сохраняется: даже зарегистрированные испытания с отрицательными результатами публикуются реже и медленнее.

Для вас это означает, что когда вы читаете о новом «чудо-препарате», важно задавать вопросы: был ли препарат сравнён с существующим лечением, а не с плацебо? Каков был размер выборки? Было ли исследование двойным слепым? И — что критически важно — были ли опубликованы отрицательные результаты предыдущих исследований этого же класса препаратов? Если все предыдущие препараты того же класса провалились, а новый «показал эффективность», стоит спросить: что в нём принципиально другого, и почему мы должны верить, что результат не повторит судьбу предшественников?

Доказательная медицина — это не вера в авторитеты и не вера в технологии. Это система, в которой каждое утверждение проверяется в условиях, исключающих предвзятость. Двойное слепое рандомизированное исследование — золотой стандарт — придумано именно для того, чтобы минимизировать возможность самообмана. Когда пациенты случайным образом распределены на группу препарата и группу контроля, когда ни они, ни врачи не знают, кто что получает, когда размер выборки достаточен для статистической значимости — только тогда результат можно считать надёжным. И даже в этом случае результат может быть ошибочным: одно исследование может найти эффект случайно. Поэтому нужны повторные исследования и метаанализы.

Провалы в клинических испытаниях — это не значит, что система не работает. Это значит, что система работает: она не пропускает неэффективные препараты к пациентам. Когда 90% препаратов проваливаются в клинических испытаниях, это не провал науки — это её триумф. Это 90% препаратов, которые могли бы навредить вам или оказаться бесполезными, но не попали в аптеку. Каждый провал — это ваша защита.

Антибиотики и инфекционные болезни: как провалы научили нас скромности

История антибиотиков — ещё один урок о том, как провалы и неудачи двигают медицину. Когда пенициллин был открыт Александром Флемингом в 1928 году, а затем развит Флорри и Чейном в 1940-х, казалось, что инфекционные болезни побеждены. Пенициллин спас миллионы жизней. Но Флеминг в своей Нобелевской лекции в 1945 году предупреждал: безответственное использование пенициллина приведёт к отбору устойчивых бактерий. Его предупреждение провалилось: в том смысле, что его не услышали. Антибиотики начали применяться массово — в медицине, ветеринарии, сельском хозяйстве. И бактерии начали адаптироваться.

Сегодня устойчивость к антибиотикам — одна из главных угроз здоровью человечества. По данным WHO, в 2019 году около 1,27 миллиона смертей в мире были непосредственно вызваны бактериальной резистентностью. MRSA (метициллинрезистентный Staphylococcus aureus) вызывает инфекции, которые не поддаются большинству антибиотиков. Мультирезистентный туберкулёз требует лечения препаратами второй и третьей линии, которые токсичнее и длиннее по курсу. Carbapenem-резистентные энтеробактерии (CRE) — «супербактерии», устойчивые к последнему ряду антибиотиков — распространяются по больницам.

Провал в том, что мы не предотвратили резистентность. Но этот провал привёл к фундаментальным изменениям. Стювардship-программы — системы контроля использования антибиотиков в больницах — были внедрены после того, как стало ясно, что бесконтрольное применение ведёт к катастрофе. В России в 2018 году был принят план действий по борьбе с антибиотикорезистентностью. В исследовании, опубликованном в The Lancet Infectious Diseases в 2017 году, внедрение стюардship-программ в больницах снизило использование антибиотиков широкого спектра на 30–40% без увеличения смертности от инфекций. Это урок, рождённый из провала: мы переусердствовали с антибиотиками, и теперь учимся использовать их осмотрительно.

Разработка новых антибиотиков тоже полна провалов. В 1980-х годах фармацевтические компании массово ушли из области антибиотиков: препараты короткого курса (7–14 дней) приносят меньше прибыли, чем препараты для хронического приёма (статins, антидепрессанты, антигипертензивные). Из 18 крупнейших фармацевтических компаний к 2019 году только 3 имели программы разработки антибиотиков. С 2017 по 2019 год FDA одобрило 8 новых антибиотиков — но все они были модификациями существующих классов, а не новыми механизмами действия. Истинно новых классов антибиотиков не было с 1987 года (оксазолидиноны — линезолид). Этот провал — не разработка новых классов антибиотиков за 35 лет — привёл к тому, что в 2016 году ООН объявила антибиотикорезистентность глобальной угрозой, и были созданы новые механизмы финансирования разработки антибиотиков — CARB-X и GARDP, которые поддерживают ранние стадии разработки.

История халицина — антибиотика, открытого ИИ в 2020 году — показывает, как провалы в традиционном поиске антибиотиков привели к новым подходам. Массачусетский технологический институт использовал алгоритм машинного обучения для скрининга 100 миллионов молекул и нашёл халицин — соединение с уникальным механизмом действия, эффективное против резистентных бактерий. В экспериментах на мышах халицин подавлял инфекции, вызванные устойчивыми к большинству антибиотиков бактериями. Без провала традиционного подхода — который за 35 лет не дал новых классов антибиотиков — этот новый подход, основанный на ИИ, не получил бы такого внимания и финансирования.

Заключение

Провалы в науке — это не сбой системы, а её нормальная работа. Наука не движется по прямой линии от открытия к открытию. Она движется зигзагами: гипотеза — проверка — провал — новая гипотеза — новая проверка — иногда успех. Каждый провал сужает пространство поиска, устраняет ложные пути и направляет исследователей к истине. Без провалов не было бы прорывов — не потому, что провалы «закалиляют характер», а потому, что они дают конкретное, измеримое знание о том, что не работает.

200 провалившихся препаратов от болезни Альцгеймера научили науку действовать на ранней стадии — и привели к леканемабу и донанемабу. Десятилетия провалов химиотерапии привели к таргетной терапии и иммунотерапии, которые сегодня спасают жизни при раке. Провал гипотезы эстрогена спас миллионы женщин от ненужного и опасного лечения. Провал препаратов, повышающих ЛПВП, направил кардиологию к снижению ЛПНП — и привёл к PCSK9-ингибиторам, которые предотвращают инфаркты. Провал в борьбе с антибиотикорезистентностью традиционными методами привёл к стюардship-программам и поиску новых подходов, включая ИИ-скрининг.

Когда вы читаете о новом «прорыве», помните: за ним стоят десятки провалов, которые сделали его возможным. И когда вы слышите о неудаче очередного препарата, не спешите разочаровываться: эта неудача — частица знания, которое приблизит следующий прорыв. Наука не обещает быстрых побед. Но она обещает, что каждый провал — это шаг вперёд. И именно поэтому, несмотря на все тупики и разочарования, медицина продолжает двигаться — медленно, непрямо, через ошибки и исправления, но неуклонно — к тому, чтобы болезни, которые сегодня кажутся неизлечимыми, когда-нибудь стали излечимыми. Для вас, для ваших детей и для всех, кто придёт после.