Слово «рак» до сих пор вызывает у большинства людей реакцию, близкую к панике. Это понятно: на протяжении большей части человеческой истории онкологический диагноз означал страдания, бессилие врачей и неминуемый финал. В русской классической литературе герои умирали от «апоплексического удара» в пятьдесят лет — и это считалось если не нормой, то вполне обычным порядком вещей. Сегодня пятидесятилетний человек, заболевший раком, имеет все шансы прожить ещё двадцать, тридцать, а то и больше лет. Но в массовом сознании многое застряло где-то в 1970-х: рак — приговор, аутоиммунные заболевания лечат только гормонами, а все новые препараты — это заговор фармацевтических компаний, которые «и так всё умеют лечать, но скрывают».

Если вы хотя бы раз сталкивались с онкологическим диагнозом — у себя, у близкого человека, у знакомого, — вы знаете, как это ощущается. Мир сужается до одного слова. Кажется, что дальше — только больница, химия, потеря волос, безнадёжность. Но вот что важно понять: этот образ не соответствует действительности. За последние 25–30 лет онкология изменилась настолько радикально, что сравнивать современное лечение с тем, что было четверть века назад, — всё равно что сравнивать смартфон с телеграфом. И самое поразительное: большинство людей этого даже не замечают.

Давайте разберёмся, что именно произошло, почему рак перестал быть синонимом смерти и какие технологии, препараты и подходы сделали это возможным. А заодно развенчаем несколько устойчивых мифов, которые мешают людям адекватно оценивать свои шансы.

От химиотерапии к таргетной терапии: революция точечного удара

Чтобы понять, насколько изменилась онкология, нужно сначала понять, как лечили рак раньше. Классическая химиотерапия, которая стала широко применяться с середины XX века, работала по принципу ковровой бомбардировки. Препараты убивали все быстро делящиеся клетки — и опухолевые, и нормальные. Поэтому выпадали волосы, разрушался костный мозг, страдал кишечник. Эффективность была ограниченной, а побочные эффекты — тяжёлыми. Но альтернатив не было.

Первый настоящий шаг в сторону точечного воздействия был сделан в 1997 году, когда Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) зарегистрировало ритуксимаб — моноклональное антитело для лечения неходжкинских лимфом. Неходжкинская лимфома — это злокачественная опухоль крови, очень агрессивная и очень распространённая. До ритуксимаба это был отсроченный на два года смертный приговор. После — появились пациенты, получившие терапию в конце 1990-х и находящиеся в ремиссии по сей день, более 25 лет спустя.

Как это работает? Моноклональное антитело — это белок, синтезированный в лаборатории, который как ключ к замку подходит к конкретной молекуле на поверхности опухолевой клетки. Ритуксимаб связывается с белком CD20, который находится на поверхности В-лимфоцитов, и заставляет иммунную систему уничтожить именно те клетки, которые несут этот маркер. Здоровые клетки при этом страдают минимально. В исследовании III фазы, проведённом группой GELA, добавление ритуксимаба к стандартной химиотерапии CHOP у пожилых пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой увеличило безрецидивную выживаемость с 39% до 77% за 24 месяца наблюдения. Общий ответ на терапию превысил 90%, а частота полных ремиссий достигла 60–70%.

Ещё более показательный пример — иматиниб, зарегистрированный в 2001 году для лечения хронического миелоидного лейкоза. История этого препарата — история о том, как фундаментальная наука, начатая в 1960-х годах, через 40 лет привела к лекарству, изменившему всё. В 1960 году исследователи в Филадельфии обнаружили аномальную хромосому в клетках больных хроническим миелоидным лейкозом — так называемую филадельфийскую хромосому. Оказалось, что она образуется, когда две хромосомы разрываются и сливаются вместе, создавая гибридный ген. Этот гибридный ген производит белок BCR-ABL, который заставляет клетки бесконтрольно делиться. Иматиниб был создан именно как ингибитор этого белка — он блокирует патологический сигнал и останавливает деление опухолевых клеток.

Результаты превзошли все ожидания. До иматиниба медиана выживаемости при хроническом миелоидном лейкозе составляла 2,5–3 года. С иматинибом пятилетняя общая выживаемость достигла 89%, а 10-летняя — 85–87%. При глубоком молекулярном ответе пациенты живут практически столько же, сколько здоровые люди. Примерно 25% пациентов, достигших стабильного глубокого ответа, могут даже прекратить лечение под молекулярным контролем — и у значительной части из них ремиссия сохраняется. Хронический миелоидный лейкоз превратился из смертельного заболевания в контролируемое хроническое состояние, сравнимое с гипертонией или диабетом по уровню ежедневного контроля.

Примерно тогда же появился трастузумаб — моноклональное антитело для лечения HER2-позитивного рака молочной железы. У части пациенток с раком молочной железы на поверхности опухолевых клеток экспрессирован рецептор HER2 — белок, который заставляет опухоль агрессивно расти. Трастузумаб связывается с этим рецептором и блокирует его. До появления таргетной терапии HER2-позитивный рак молочной железы был одним из самых агрессивных и неблагоприятных вариантов. С добавлением трастузумаба к химиотерапии при ранних стадиях риск рецидива снизился на 50%, а риск смерти — на 33%. При метастатической стадии средняя продолжительность жизни увеличилась с 20–25 месяцев до более чем 57 месяцев в комбинации с другими препаратами.

Общий принцип таргетной терапии можно сформулировать так: мы больше не «залииваем» опухоль ядом. Мы находим конкретную молекулярную мишень, которая отличает опухолевую клетку от нормальной, и бьём именно по ней. Это возможно потому, что раковая клетка — это не просто «испорченная» клетка. Она несёт конкретные генетические мутации, которые можно обнаружить, охарактеризовать и против которых можно создать препарат. И вот что принципиально важно: сегодня при многих видах рака нам важнее знать свойства опухоли, чем то, где она выросла — в лёгком, в кишечнике или в молочной железе. Один и тот же генетический дефект может встречаться в опухолях разных локализаций, и препарат, работающий против этого дефекта, может помочь пациенту с раком лёгкого точно так же, как пациенту с раком кишечника.

Иммунотерапия: когда собственная иммунная система лечит рак

Если таргетная терапия — это точечный удар по конкретной молекуле, то иммунотерапия — это принципиально иной подход: мы не атакуем опухоль препаратом, мы «снимаем тормоз» с собственной иммунной системы пациента и позволяем ей самой уничтожать раковые клетки.

Идея не нова: ещё в конце XIX века хирург Уильям Коли заметил, что у некоторых пациентов с раком, перенёсших тяжёлую бактериальную инфекцию, опухоль самопроизвольно уменьшалась. Коли пытался лечить рак, вводя пациентам убитые бактерии — так называемая «вакцина Коли». Результаты были нестабильными, и метод не получил широкого признания. Но сама идея — что иммунная система способна распознавать и убивать опухолевые клетки — оказалась верной.

Прорыв случился в 2010-х годах, когда были созданы ингибиторы контрольных точек иммунного ответа. За открытие этого механизма Джеймс Эллисон и Тасуку Хондзё получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 2018 году. Механизм работает так: Т-лимфоциты — клетки иммунной системы, которые умеют уничтожать чужеродные и изменённые клетки — несут на своей поверхности рецепторы, которые работают как «тормоза». Один из них — PD-1. Когда этот рецептор связывается со своим партнёром (PD-L1) на поверхности другой клетки, Т-лимфоцит получает сигнал «стоп, не трогай». Опухоли эволюционировали так, чтобы использовать этот механизм: они выставляют на свою поверхность PD-L1 и тем самым «выключают» Т-лимфоциты, которые пытаются их атаковать. Ингибиторы контрольных точек — ниволумаб, пембролизумаб, ипилимумаб и другие — блокируют это взаимодействие и возвращают иммунной системе способность убивать опухоль.

Самый яркий пример — меланома IV стадии. Вы, возможно, помните, что меланома долгое время считалась абсолютно неизлечимой при наличии отдалённых метастазов. Медиана выживаемости не превышала шести месяцев, одногодичная выживаемость составляла около 25%. Комбинация ипилимумаба и ниволумаба увеличила пятилетнюю выживаемость до 34–35%, а половина пациентов, получивших комбинацию этих препаратов, проживает шесть и более лет. Для сравнения: до иммунотерапии пятилетняя выживаемость при метастатической меланоме составляла около 5–10%.

При немелкоклеточном раке лёгкого — одном из самых смертоносных видов рака, от которого ежегодно умирают более 1,7 миллиона человек, — пембролизумаб в монорежиме первой линии у пациентов с высокой экспрессией PD-L1 увеличил медиану общей выживаемости до 30 месяцев по сравнению с 14,2 месяца на стандартной химиотерапии. Двухлетняя выживаемость составила 54% в первой линии. Добавление пембролизумаба к химиотерапии при неплоскоклеточном раке лёгкого снизило риск смерти на 51%.

При метастатическом почечно-клеточном раке комбинация ниволумаба и ипилимумаба показала медиану общей выживаемости 47 месяцев в группе промежуточного и плохого прогноза, тогда как при стандартной терапии сунитинибом — 26,6 месяца. У 10% пациентов наблюдаются полные ответы — полное исчезновение всех признаков опухоли. Это люди, у которых ещё недавно не было ни единого шанса.

Но нужно быть честными: иммунотерапия — не волшебная палочка. Пятилетняя выживаемость при метастатической меланоме — 34%, а не 100%. Больше половины пациентов не отвечают на терапию. Идут активные поиски биомаркеров, которые позволили бы заранее определить, кому поможет иммунотерапия, а кому — нет. Исследуются комбинации ингибиторов контрольных точек с другими препаратами — таргетными, химиотерапевтическими, вакцинными. И каждый год появляются новые данные, которые сдвигают планку эффективности.

Персонализированная терапия: лечение под конкретного пациента

Если таргетная терапия — это удар по конкретной молекуле, а иммунотерапия — активация собственной защиты, то персонализированная терапия — это следующий уровень: создание лечения уникально для конкретного человека, под его конкретную опухоль.

Один из самых впечатляющих примеров связан с компанией BioNTech — той самой, которая совместно с Pfizer создала мРНК-вакцину против COVID-19. Задолго до пандемии BioNTech разрабатывала мРНК-вакцины для лечения онкологических заболеваний. Им долго не давали проводить полноценные клинические исследования — технология казалась слишком новой и непонятной. Но после пандемии, когда более 100 миллионов человек были вакцинированы их вакциной, претензии к недостаточности данных отпали сами собой. Вместе с онкологическим центром Memorial Sloan Kettering в Нью-Йорке BioNTech начала клиническое исследование против одного из самых грозных заболеваний — рака поджелудочной железы.

Рак поджелудочной железы — это болезнь, при которой медиана выживаемости измеряется несколькими месяцами. Пятилетняя выживаемость составляет около 10–12%, и это с учётом всех современных методов. BioNTech взяла 19 пациентов, отсеквенировала их опухоли и нашла так называемые неоантигены — фрагменты белков, которые экспрессируются в опухолях, но отсутствуют в нормальных клетках. Эти неоантигены образуются из «молчащих» областей генома — участков ДНК, которые у здорового человека не кодируют никаких белков, но у конкретного пациента с конкретной опухолью вдруг начинают производить уникальные аминокислотные последовательности. Для каждого из 19 пациентов синтезировали уникальную мРНК-вакцину, которая направляла иммунную систему именно против их конкретных опухолей. Один пациент скончался после терапии, но 18 оставшихся живут уже более трёх лет. Для рака поджелудочной железы это абсолютно невероятный результат.

В России подобные исследования тоже ведутся. Институт имени Гамалеи совместно с Минздравом разрабатывает российские противоопухолевые мРНК-вакцины. Создан целый консорциум по мРНК-технологиям, в который входит полтора десятка организаций. Классическая регуляторика для таких вакцин не работает, потому что у вас нет единого лекарственного препарата, который можно производить в стандартных условиях и тестировать на больших выборках. Сколько пациентов — столько разных препаратов. Это скорее способ терапии, чем лекарственное средство, и по своей логике он ближе к хирургии, чем к фармакологии.

Другая персонализированная технология — CAR-T-клеточная терапия. Её суть в том, что у пациента забирают Т-лимфоциты, в лаборатории с помощью вирусной доставки вставляют в них химерный антигенный рецептор, который распознаёт опухолевые клетки, и возвращают обратно. Модифицированные Т-клетки начинают активно убивать опухоль. Эта терапия показала выдающиеся результаты при некоторых видах лимфом — раков крови. При В-клеточной острой лимфобластной лейкемии у детей и молодых взрослых, рефрактерной к стандартной терапии, CAR-T-терапия показала частоту полных ремиссий 81% в течение трёх месяцев. Однако в твёрдых опухолях CAR-T долгое время полностью проваливалась, и только недавно в Китае впервые в истории был зарегистрирован препарат на основе CAR-T-терапии против колоректального рака — первой твёрдой опухоли.

Но у CAR-T-терапии есть альтернатива, которая может оказаться проще и дешевле: так называемые антитела-адаптеры, или CD3-биспецифичные антитела. Это антитела, которые одной частью цепляются за опухоль, а другой — за Т-лимфоцит. Получается, что Т-клетка «видит» опухоль, хотя на самом деле её просто физически соединили с ней. Первые такие препараты уже показали эффективность, сравнимую с CAR-T-терапией, и зарегистрированы против рака крови. В России недавно завершилась вторая фаза клинических исследований такого препарата против множественной миеломы.

Важно понимать: персонализированная медицина — это не только про создание индивидуальных препаратов. Это и про правильную стратификацию пациентов. Когда появился трастузумаб для лечения HER2-позитивного рака молочной железы, это была персонализированная медицина: мы отбирали именно тех пациенток, у которых опухоль несёт маркер HER2. Со временем эта классификация вошла в Международную классификацию болезней, и сегодня HER2-позитивный рак молочной железы — это отдельный диагноз со своим стандартом лечения. То, что вчера было персонализированным, сегодня стало рутинным. И так будет продолжаться: каждая новая персонализированная технология со временем «обобществляется» и встраивается в стандартную практику.

Ещё один показательный пример — препарат ивакафтор, созданный компанией Vertex для лечения муковисцидоза. Это было абсолютным прорывом, потому что до этого nobody не мог лечить муковисцидоз. Но ивакафтор работал лишь на 4% пациентов — тех, у кого была конкретная мутация. Сегодня Vertex продаёт трёхкомпонентный комбинированный препарат, который покрывает более 90% всех пациентов с муковисцидозом. Начиналось всё с крошечной подгруппы, а закончилось — почти полным покрытием. Точно так же в онкологии: мы начинаем с маленьких групп пациентов с конкретными мутациями и постепенно расширяем охват.

О провалах, надежде и реальности

Нужно прямо сказать: не всё работает так, как хотелось бы. И это не повод для отчаяния — это повод для понимания того, как устроена наука.

Любое заболевание, которое мы не лечим в 100% случаев, — это в каком-то смысле провал. Ингибиторы контрольных точек — это Нобелевская премия, это революция, это пациенты, которые живут годами вместо месяцев. Но пятилетняя выживаемость при метастатической меланоме — 34%. Больше половины пациентов не отвечают на терапию. И именно поэтому исследование продолжается: мы ищем новые ингибиторы, новые комбинации, новые биомаркеры.

МРНК-вакцины против рака показали потрясающий результат на 18 пациентах с раком поджелудочной железы, но как только выборки расширились, обнаружилось, что не у всех есть неоантигены, не у всех иммунная система реагирует на вакцину, а у некоторых она уже настолько истощена, что никакая стимуляция не помогает. Это не провал технологии — это реальность. И именно благодаря доказательной медицине мы это знаем, а не строим иллюзии.

Провалы — это норма в фармацевтической разработке. Большинство клинических исследований заканчиваются неудачей. Но любой провал приносит информацию: почему не сработало? Что мы упустили? Как можно улучшить? Иногда провал приводит к переоткрытию препарата для другого заболевания — как силденафил, который разрабатывался как сердечный препарат, а стал средством от эректильной дисфункции. Иногда — к пониманию того, что нужно искать другие мишени, другие механизмы, другие комбинации.

Важно и то, что в современных клинических исследованиях онкологических препаратов цель — не просто доказать эффективность, но и найти ту самую популяцию пациентов, на которой препарат работает. Сегодня популярны так называемые basket-исследования (корзиночные исследования), когда в одну группу включают пациентов с совершенно разными видами рака, но с одним и тем же молекулярным дефектом. Если препарат работает на конкретной подгруппе — мы выделяем эту подгруппу, прописываем её в инструкцию, и дальше эффективность для этих пациентов приближается к 100%.

Именно поэтому отзывы отдельных пациентов — «мне помогло» или «мне не помогло» — не могут быть основой для назначения терапии. Отзыв появляется только после того, как пациент уже получил лечение. А нам нужно знать заранее. Поэтому мы ищем биомаркеры: генетические, молекулярные, иммунологические признаки, которые позволяют предсказать, сработает ли препарат до того, как мы его назначим. Это не лишает пациента индивидуальности — наоборот, это делает лечение по-настоящему персонализированным, основанным на данных, а не на догадках.

Мифы, которые мешают лечиться

Один из самых распространённых мифов — «бигфарма уже изобрела лекарство от рака, но скрывает его, чтобы зарабатывать на лечении». Начнём с того, что фармкомпании лечат рак, и не только бигфарма — это факт. Но «рака» как единого заболевания не существует. Это тысячи различных болезней, и некоторые из них действительно очень хорошо поддаются лечению, а некоторые — пока нет. Если бы существовал препарат, лечащий все виды рака, компания, его изобретшая, стала бы самой дорогой в мире. И гораздо экономически выгоднее было бы сделать его доступным абсолютно для всех, чем прятать.

Ещё один миф — «натуральные средства лучше синтетических, потому что они природные». Природное не значит безопасное. Афлатоксин, который вырабатывают плесневые грибы и который содержится в заражённом арахисе, — один из самых сильных природных канцерогенов: если бы его синтезировали в лаборатории, его бы классифицировали как химическое оружие. Ботулотоксин — природный яд с летальной дозой в нанограммах. Самые страшные яды в мире — природные. И наоборот: аспирин происходит из ивовой кори, так назловые статины — из грибов, паклитаксел (химиотерапевтический препарат) — из коры тисового дерева. Многие эффективные лекарства имеют природное происхождение, но в природе они не появились как лекарства — их действие на человека — побочный эффект. И не было никакого эволюционного давления, чтобы природное вещество было одновременно максимально эффективным и максимально безопасным. Поэтому синтетические препараты, созданные с конкретной целью и проверенные в клинических исследованиях, часто превосходят природные аналоги.

Миф о том, что фармацевтические компании «подсаживают» людей на лекарства пожизненно, тоже не выдерживает критики. Самые дорогие препараты в мире сегодня — это препараты генотерапии, которые применяются один раз в жизни. Хемдженикс — препарат против гемофилии Б — стоит 3,5 миллиона долларов за одну инъекцию. Сколько инъекций нужно за жизнь? Одна. Золгенсма — препарат против спинальной мышечной атрофии — тоже применяется один раз. Любая фармкомпания была бы счастлива сделать такой препарат: одна инъекция, миллионы долларов, и пациент здоров. Но для большинства онкологических и аутоиммунных заболеваний мы пока не умеем делать излечивающую терапию. И humaneнее дать людям поддерживающую терапию, которая переведёт заболевание в хроническую форму, чем ничего не делать и ждать, пока наука дойдёт до полного излечения.

Наконец, миф о дженериках — «зарубежные хорошие, а российские плохие». Правила регистрации воспроизведённых лекарственных средств одинаковы для всех. Более того, эти правила гармонизированы между различными странами. В России действует наднациональное законодательство ЕАЭС. Любой воспроизведённый препарат — кем бы он ни был произведён — проходит обязательные этапы проверки, включая независимые лаборатории. Минздрав не верит на слово: у него есть собственные подведомственные институты, которые могут перепроверить данные и в любой момент проверить, соответствует ли препарат тому, чем он был на момент регистрации.

Что касается слухов о том, что оригинаторы якобы намеренно допускают ошибки в патентах, чтобы нельзя было создать биоаналог, — это неправда. Патенты публикуются за 25 лет до истечения патентной защиты. Разработка биоаналога начинается задолго до падения патента — чтобы к дате истечения препарат был готов к коммерциализации. Кроме того, оригинальный препарат доступен на рынке все эти 25 лет, и его можно проанализировать и воспроизвести. А международное непатентованное наименование, которое присваивается ВОЗ, привязано к конкретной химической формуле или последовательности аминокислот, и это открытая информация.

Что ждать и что делать

Если вас или вашего близкого коснулся онкологический диагноз, вот что важно знать. Во-первых, не паникуйте. Сегодня диагноз «рак» — это не то, что было 30 лет назад. У вас есть реальные шансы, и они выше, чем вам кажется. Во-вторых, не пытайтесь лечиться содой, травами, голоданием или «натуральными» средствами вместо доказательной терапии. Каждый месяц промедления с началом лечения снижает шансы на успех. При меланоме, например, задержка на 30 дней от биопсии до начала хирургического лечения увеличивает риск смерти на 5–8%.

В-третьих, требуйте молекулярного тестирования. Если у вас или вашего близкого обнаружена опухоль, спросите у лечащего врача: какие генетические анализы опухоли доступны? Какие таргетные препараты могут подойти? Есть ли клинические исследования, в которых можно принять участие? Молекулярное тестирование сегодня — это не экзотика, а стандарт при многих видах рака. Без него невозможно подобрать таргетную терапию, а таргетная терапия — это часто разница между жизнью и смертью.

В-четвёртых, не отказывайтесь от стандартной терапии ради экспериментальной. Стандарт существует потому, что он доказал свою эффективность. Экспериментальный препарат может оказаться лучше — а может оказаться хуже. И в клиническом исследовании вас не оставят без стандартной терапии: вы либо получите новый препарат в дополнение к стандарту, либо стандарт, либо (реже) только новый препарат, если стандарт для вашей ситуации исчерпан.

В-пятых, не верьте теориям заговора. Фармацевтические компании — это бизнес, и у них есть свои мотивы, но они не скрывают лекарство от рака. Они его создают — каждый год, каждый месяц. И иногда эти лекарства действительно меняют всё.

За последние 25 лет онкология прошла путь, который трудно переоценить. Ритуксимаб превратил неходжкинскую лимфому из смертного приговора в излечимое заболевание. Иматиниб сделал хронический миелоидный лейкоз хроническим заболеванием, с которым живут десятилетиями. Ингибиторы контрольных точек увеличили выживаемость при метастатической меланоме с 5% до 34%. Таргетная терапия изменила судьбу пациенток с HER2-позитивным раком молочной железы. МРНК-вакцины и CAR-T-терапия открывают новые горизонты персонализированного лечения. И это не фантастика — это то, что уже работает в клиниках прямо сейчас.

Да, рак пока не побеждён полностью. Больше половины пациентов с метастатической меланомой не отвечают на иммунотерапию. Не у всех пациентов с раком поджелудочной железы есть неоантигены для создания персонализированной вакцины. Не при всех видах рака работает CAR-T-терапия. Но направление — правильное. И каждый год, каждый месяц приносит новые данные, новые препараты, новые подходы. Мы не сделаем один препарат, который лечит все виды рака, — потому что нет такой болезни. Но мы сделаем препараты, которые лечат каждый вид рака. И в какой-то момент онкологические заболевания перестанут быть проблемой номер один — точно так же, как пневмония перестала быть ею после появления антибиотиков.

Если вы сталкиваетесь с онкологическим диагнозом, помните: вы живёте не в 1970-х, а в 2020-х. У вас есть инструменты, о которых предыдущие поколения не могли и мечтать. Пользуйтесь ими.